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靶向ANGPTL3的RNA干扰剂降低甘油三酯和胆固醇研究

（I期临床研究）

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是肝脏分泌的一种肝因子，通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)，从而调节血管内甘油三酯（TG）的清除，同时也可以抑制内皮脂肪酶，调控高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的分解代谢，欧博官网还可以控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的产生和清除。ARO-ANG3 是一种皮下给药方式的人工合成双链小干扰 RNA （siRNA） 分子，靶向肝细胞降解细胞质内的ANGPTL3 mRNA。

动物研究表明，ARO-ANG3在抑制ANGPTL3 mRNA转录本和ANGPTL3蛋白的肝脏生成方面非常有效，并相应降低TG、LDL-C和HDL-C。《Nature Medicine》杂志近期发表了一篇文章，在这项1期研究(AROANG1001)中，观察了ARO-ANG3这种RNA干扰疗法的安全性、耐受性和药效学效应关系及结果。

一

研究方法

在这项随机、安慰剂对照、开放标签的1期临床试验中，研究团队在52名健康参与者和9名肝脂肪变性患者中测试了ARO-ANG3单次给药和多次递增剂量给药的安全性、耐受性和药效学作用，欧博在健康受试者单次递增剂量队列中，24名参与者接受皮下注射ARO-ANG3 (35 mg, 100 mg, 200 mg或300 mg)， 16名参与者在第1天接受安慰剂。在健康受试者的多次剂量递增队列中，12名参与者在第1天和第29天分别接受100mg、200mg或300mg的ARO-ANG3。在肝脂肪变性队列中，6名参与者在第1天和第29天接受重复剂量（200mg）ARO-ANG3给药, 3名参与者接受安慰剂。

二

研究结果

整体安全性

ARO-ANG3整体耐受性良好，在试验组和安慰剂组中，治疗后出现的不良事件的频率相似，欧博娱乐没有与治疗相关的严重不良事件。

在接受重复剂量200mg ARO-ANG3或安慰剂的肝脂肪变性患者，在给药后71天(A)和168天(B)，使用磁共振成像-质子密度脂肪分数测量肝脏脂肪含量的个体绝对变化。

药代动力学

在健康人队列中评估ARO-ANG3药代动力学参数，健康人队列ARO-ANG3的全身吸收是快速和持续的，平均达到最大血浆浓度（Tmax）的时间为6.0h~10.5h。在给药后24-48小时内从血浆中清除，平均消除半衰期（t½）为3.9-6.6小时。

健康人队列中皮下注射ARO-ANG3后ARO-ANG3血浆药代动力学参数

疗效和药效学反应

多个队列的结果表明，在健康人和肝脂肪变性队列中，ARO-ANG3的单次或重复递增剂量给药后，至少在12周内具有平稳持久的药效学效果。

与安慰剂相比，接受ARO-ANG3 MADs的健康人群从基线到第113天ANGPTL3、TG、非HDL-C、VLDL-C、LDL-C和HDL-C的百分比变化

对ANGPTL3水平的影响

在健康人队列中，单次给药时，血清ANGPTL3浓度从第3天开始降低，2周至6周达到最大的平均降低，且ANGPTL3呈剂量依赖性降低。在健康参与者中，ARO-ANG3给药后85天，ANGPTL3平均降低45%至78%。甘油三酯降低的中位数为34%至54%，非HDL-C平均降低18%至29%。随后发现在脂肪肝患者中重复给药ARO-ANG3也可使ANGPTL3降低约80-90%。

单次递增ARO-ANG3剂量或安慰剂对健康受试者血清ANGPTL3、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C和非HDL-C浓度的变化

多次递增ARO-ANG3剂量对健康受试者血清ANGPTL3、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C、非HDL-C和载脂蛋白浓度的变化

三

研究结论

这项针对ARO-ANG3进行的1期临床研究结果，可使肝脂肪变性患者参与者血清ANGPTL3浓度从基线降至-92.7%，同时降低血清TG和致动脉粥样硬化脂蛋白(LDL-C，HDL-C和VLDL-C)。ARO-ANG3一般耐受性良好，重复给药后没有观察到肝脏脂肪的增加，大多数参与者显示肝脏脂肪含量的数值下降，其单次给药后药理作用持续3个月以上。

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文稿：刘小娟

排版：程爱春

原标题：《前沿速递-Nature Medicine:靶向ANGPTL3的RNA干扰剂降低甘油三酯和胆固醇研究（I期临床研究）》